Resistenza alla “target therapy” nel melanoma metastatico BRAF-mutato

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Paola Queirolo, presidente dell’Intergruppo melanoma italiano (IMI).
Paola Queirolo, presidente dell’Intergruppo melanoma italiano (IMI).

Nell’ambito delle terapie a bersaglio molecolare per il trattamento del melanoma in fase avanzata o metastatico, la combinazione dell’inibitore di BRAF con l’inibitore di MEK prolunga la sopravvivenza dei pazienti rispetto alla monoterapia con il solo BRAF-inibitore, un’efficacia dimostrata in diversi studi randomizzati, con quasi il 40% dei pazienti vivo a tre anni.

Nel tempo, tuttavia, il tumore sviluppa resistenza anche a questa terapia e la maggior parte dei pazienti va incontro alla progressione della malattia. I meccanismi della resistenza all’inibitore di BRAF sono stati studiati ampiamente, mentre meno note sono le modalità con cui si sviluppa la resistenza alla terapia combinata. Una review prodotta da alcuni ricercatori dell’IRCCS San Martino di Genova, nel comparare le evidenze di efficacia e sicurezza della terapia di combinazione con quelle della monoterapia e della terapia immunologica, propone una discussione sui meccanismi della resistenza alla terapia di combinazione BRAF/MEK.

I meccanismi emersi evidenziano che alcune alterazioni delle vie MAPK che insorgono nella monoterapia possono provocare cross-resistance o possono essere incrementate o modulate causando la resistenza alla terapia di combinazione. Questo spiegherebbe anche perché la terapia combinata ha una ridotta attività clinica in pazienti in progressione già sottoposti a monoterapia e perché la resistenza si sviluppi infine nei pazienti trattati con la combinazione, per quanto i benefici in termini di sopravvivenza libera da malattia siano significativi. Inoltre, le alterazioni della via PI3K-AKTmTOR, già osservate per la monoterapia con inibitori di BRAF, possono giocare un ruolo anche nella terapia di combinazione. Infine, ci sono evidenze che altre vie e altri bersagli, oltre a MAPK e PI3K-AKTmTOR, siano coinvolti nello sviluppo della resistenza alla terapia di combinazione.

«Il futuro della ricerca sugli stadi avanzati del melanoma sarà lo studio delle mutazioni all’inizio della terapia e a progressione della malattia, proprio per identificare meglio i gruppi che possono beneficiare delle diverse strategie in fase di progressione – commenta l’autore dell’articolo, Paola Queirolo, che è anche presidente dell’Intergruppo melanoma italiano (IMI). – Inoltre, studi così disegnati serviranno a conoscere che tipo di mutazioni possono essere espresse quando il tumore muta e se ci sono nuove mutazioni che causano la resistenza».

Normalmente il tumore progredisce in modo focale, prosegue la ricercatrice: «La risposta si mantiene a livello delle lesioni in trattamento, ma si ha progressione localizzata a livello di nuove lesioni oppure di alcune lesioni fra quelle metastatiche. In questo caso la strategia è cercare di controllare il tumore in progressione con la chirurgia o con la radioterapia proseguendo parallelamente il trattamento di combinazione. Nell’ambito delle attività dell’Intergruppo melanoma italiano (IMI) abbiamo da poco approvato un protocollo per studiare le strategie ottimali di trattamento del tumore in progressione focale, in collaborazione con un’azienda produttrice che fornirà gratuitamente le terapie. Con questa ricerca effettueremo anche studi di next generation sequencing, in cui indagheremo il profilo mutazionale del tumore dagli stadi iniziali e via via durante la progressione della malattia, per avere una maggiore comprensione dei meccanismi di resistenza tumorale».

Queirolo P. et al. Combined BRAF and MEK inhibition for the treatment of BRAF-mutated metastatic melanoma. Cancer Treat. Rev. 2015 Jun; 41(6): 519-26. doi: 10.1016/j.ctrv.2015.04.010.

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