Lo studio IMMUNED è uno studio tedesco che ha precedentemente dimostrato miglioramenti significativi nella sopravvivenza libera da recidiva per nivolumab adiuvante più ipilimumab e per nivolumab adiuvante da solo in pazienti con ipilimumab di stadio IV senza evidenza di malattia a seguito di resezione chirurgica o trattamento radioterapico. L’analisi finale, compresi i dati di sopravvivenza globale, è stata pubblicata sulla rivista Lancet.
Lo studio
IMMUNED è stato uno studio di fase 2, in doppio cieco, controllato con placebo, a tre bracci, condotto in 20 centri medici accademici in Germania.
I pazienti eleggibili avevano un’età compresa tra i 18 e gli 80 anni e presentavano un melanoma in stadio IV senza evidenza di malattia dopo la resezione chirurgica o un trattamento di radioterapia.
I pazienti arruolati sono stati assegnati in modo casuale (1:1:1) a nivolumab più ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg più ipilimumab 3 mg/kg ogni 3 settimane per 4 dosi seguite da nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane), alla monoterapia con nivolumab (nivolumab 3 mg/kg ogni 2 settimane) o a un placebo corrispondente, per un periodo massimo di un anno.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva nella popolazione intention-to-treat.
Gli endpoint secondari erano il tempo alla recidiva, la sopravvivenza globale, la sopravvivenza libera da progressione o la sopravvivenza libera da recidiva (nei pazienti del gruppo placebo passati alla monoterapia con nivolumab dopo aver avuto una recidiva della malattia) e gli endpoint relativi alla sicurezza.
I risultati
Tra il 2 settembre 2015 e il 20 novembre 2018 sono stati arruolati 175 pazienti e 167 sono stati assegnati in modo casuale a ricevere nivolumab più ipilimumab (n=56), nivolumab più placebo corrispondente a ipilimumab (n=59) o doppio placebo di controllo (n=52).
A un follow-up mediano di 49,2 mesi, la sopravvivenza libera da recidiva a 4 anni risultava del 64,2% (95% CI 49,2-75,9) nel gruppo nivolumab più ipilimumab, del 31,4% (19,7-43,8) nel gruppo nivolumab da solo e del 15% (6,7-26,6) nel gruppo placebo.
L’hazard ratio (HR) per la recidiva per il gruppo nivolumab più ipilimumab rispetto al placebo è stato di 0,25 (97,5% CI 0,13-0,48; p<0-0001), e per il gruppo nivolumab rispetto al placebo è stato di 0,60 (0,36-1,00; p=0,024).
La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta in nessun gruppo di trattamento. L’hazard ratio per la sopravvivenza globale era significativamente a favore del gruppo nivolumab più ipilimumab rispetto al placebo (HR 0,41; 95% CI 0,17-0,99; p=0-040), ma non per il gruppo nivolumab rispetto al placebo (HR 0,75; 0,36-1,56; p=0,44).
La sopravvivenza globale a 4 anni è stata dell’83,8% (95% CI 68,8-91,9) nel gruppo nivolumab più ipilimumab, del 72,6% (57,4-83,2) nel gruppo nivolumab da solo e del 63,1% (46,9-75,6) nel gruppo placebo.
La sopravvivenza mediana libera da progressione o da recidiva dei pazienti del gruppo placebo passati alla monoterapia con nivolumab dopo una recidiva della malattia non è stata raggiunta (95% CI 21,2 mesi a non raggiunto).
Gli eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono rimasti sostanzialmente invariati rispetto al precedente rapporto, verificandosi nel 71% (95% CI 57-82) del gruppo nivolumab più ipilimumab e nel 29% (95% CI 17-42) dei pazienti che hanno ricevuto solo nivolumab. Non ci sono stati decessi correlati al trattamento.
Le conclusioni
Entrambi i regimi attivi hanno continuato a mostrare un significativo miglioramento della sopravvivenza libera da recidiva rispetto al placebo nei pazienti con melanoma in stadio IV senza evidenza di malattia e ad alto rischio di recidiva.
La sopravvivenza complessiva è risultata significativamente migliore per i pazienti che hanno ricevuto nivolumab più ipilimumab rispetto al placebo.
Il ricorso a una successiva terapia a base di anti-PD-1 (inibitori del checkpoint immunitario) è stato elevato nei pazienti del gruppo placebo dopo la recidiva e molto probabilmente ha influito sul confronto della sopravvivenza globale del solo nivolumab rispetto al placebo.
Il beneficio in termini di sopravvivenza libera da recidiva e sopravvivenza globale di nivolumab più ipilimumab rispetto al placebo rafforza il cambiamento di pratica già avviato per il trattamento dei pazienti con melanoma in stadio IV senza evidenza di malattia, hanno concluso i ricercatori.
E. Livingstone, L. Zimmer, J. C. Hassel et al, Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): final results of a randomised, double-blind, phase 2 trial, Lancet. 2022 Oct 1;400(10358):1117-1129. Doi: 10.1016/S0140-6736(22)01654-3. Epub 2022 Sep 10
