L’enzima “sconosciuto” combatte l’infiammazione

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Torkild Visnes alle prese con un dispositivo per lo screening biologico presso il suo laboratorio al SINTEF. Attualmente si sta occupando di creare un gruppo di ricerca biomedica presso il SINTEF per lo sviluppo di farmaci. Foto: SINTEF/Thor Nielsen

Malattie infiammatorie come la BPCO e la setticemia rappresentano una crescente minaccia per la salute pubblica e sono comunemente il risultato di un sistema immunitario iperattivo.

Questo è il motivo per cui la scoperta del candidato farmaco TH5487 ha suscitato così tanta attenzione. La molecola disarma una proteina che sembra svolgere un ruolo chiave nelle malattie infiammatorie e gli esperimenti hanno dimostrato che sopprime l’infiammazione polmonare nei topi.

La scoperta è stata fatta da ricercatori del Karolinska Institute di Stoccolma, dall’Università di Stoccolma, dall’Università del Texas e da NTNU e SINTEF a Trondheim, in Norvegia. I risultati della ricerca quinquennale sono stati pubblicati da Science.

All’origine dell’iperattività

I pazienti affetti da malattie infiammatorie possiedono grandi quantità di composti segnale, i ROS, “specie reattive dell’ossigeno” che innescano l’infiammazione e danneggiano il DNA cellulare. «Questo danno è riparato dall’enzima OGG1. La nostra ricerca mostra che questa “riparazione” agisce anche da innesco che promuove l’iperattività dei sistemi immunitari di quei pazienti affetti da malattie autoimmuni» spiega il ricercatore norvegese Torkild Visnes del SINTEF. Ciò concorda con precedenti studi secondo cui topi privi dell’enzima OGG1 non sono in grado di attivare una potente risposta immunitaria. Di conseguenza, questi topi presentano infiammazioni più lievi rispetto ai topi normali.

Vagliate 18.000 sostanze

«Volevamo cercare un composto in grado di legarsi alla proteina di riparazione OGG1 – afferma Visnes. –Tale composto sarebbe quindi usato per “disarmare” la proteina, persuadendola a rispondere come se avesse già scoperto il DNA danneggiato, e inibendone pertanto l’attività. In altre parole, togliere alla proteina la capacità di innescare una risposta immunitaria iperattiva».

Per testare i livelli di attività enzimatica i ricercatori hanno sviluppato sulla fluorescenza (il DNA riparato può essere reso fluorescente) rapido in quanto in grado di misurare migliaia di campioni in poche ore.

Dopo aver esaminato 18.000 sostanze, il team di ricerca ha impiegato un anno per identificarne una che è riuscita a disattivare OGG1.

Ulteriori sviluppi in laboratorio

Successivamente il gruppo ha impiegato due anni per testare circa un migliaio di variazioni sulla sostanza di base e alla fine ha identificato il candidato farmaco TH5487 che ha dimostrato di avere tutte e tre le proprietà ricercate:

  1. Si attaccava alla proteina infiammatoria OGG1, inibendone l’attività e impedendole di legarsi al DNA.
  2. Era in grado di disattivare OGG1 nelle cellule viventi.
  3. Era molto stabile quando iniettata in animali da laboratorio.

Alcuni test

Ricercatori texani hanno testato la sostanza su topi affetti da grave infiammazione polmonare. Il TH5487 ha rapidamente e efficacemente impedito alle cellule polmonari di attivare i geni dell’infiammazione. Di conseguenza, le cellule immunitarie non erano in grado di accorgersi dell’avvio dell’infezione e quindi si tenevano lontane dai polmoni. Inoltre, le condizioni dei topi sono migliorate. Il team di ricerca ritiene quindi di aver scoperto un nuovo approccio per spegnere l’infiammazione, utilizzabile al posto o in aggiunta a trattamenti esistenti.

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