Polimorfismi genetici e marker predittivi della risposta alla terapia nella psoriasi

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La ricorrenza familiare richiama per la psoriasi una base genetica. La maggior parte delle regioni del genoma associate alla malattia è in relazione con il sistema immunitario e molte si caratterizzano per la presenza di variazioni genetiche multiple. Alcune di queste variazioni sono note per essere correlate alla risposta ai trattamenti biologici: è il caso della presenza di polimorfismi a singolo nucleotide (single-nucleotide polymorphisms, SNP) a livello di HLA-Cw6 o TNFAIP3. Così la disponibilità di dati di farmacogenomica può influenzare le scelte terapeutiche nella gestione del paziente psoriasico.

È quanto conclude lo studio pubblicato su Dermatology IL12B (p40) Gene Polymorphisms Contribute to Ustekinumab Response Prediction in Psoriasis, in cui gli autori hanno valutato gli effetti dei polimorfismi a singolo nucleotide di IL12B e IL6 sulla risposta al farmaco della famiglia dei biologici ustekinumab, anticorpo monoclonale anti-interleuchina 12 e 23, analizzando retrospettivamente il genotipo di 64 pazienti che erano stati trattati per un anno con il farmaco.

Precedenti studi degli autori hanno evidenziato che i polimorfismi a singolo nucleotide dell’interleuchina 12 B (IL12B), del recettore dell’interleuchina 23 (IL23R), dell’interleuchina 6 (IL6), e dell’antigene del leucocita umano Cw6 (HLACw6) sono correlati alla psoriasi. La predisposizione genetica è alla base dell’anomala attivazione sia del sistema immunitario innato sia di quello adattativo, attraverso il coinvolgimento dei linfociti Th17. Nell’infiammazione cronica Th17-dipendente hanno un ruolo le interleuchine 12, 23 e 6.

I polimorfismi che predispongono alla psoriasi nel gene IL12B, che codifica per la sub-unità p40 delle interleuchine 12 e 23, regolano da un lato la produzione di p40 da parte delle cellule in risposta allo stimolo infiammatorio e dall’altro la polarizzazione delle cellule Th nella psoriasi. Inoltre, anche IL6 è coinvolta nella differenziazione in Th17 dei linfociti T naive nonché nella infiammazione cutanea mediata da IL23, che non si verifica in sua assenza.

Una correlazione fra alcuni polimorfismi e la risposta a terapie biologiche (anti-TNF e ustekinumab) è stata riscontrata in diversi studi che hanno evidenziato l’utilità dei dati di farmacogenetica nell’orientare le scelte terapeutiche e nella comprensione del ruolo di alcuni fattori genetici coinvolti patogenesi della psoriasi.

In questo filone, gli autori si sono riproposti di investigare l’influenza di diversi polimorfismi genetici coinvolti nella predisposizione alla psoriasi o della combinazione di più polimorfismi sui risultati clinici del trattamento della psoriasi con ustekinumab. In particolare sono stati indagati i polimorfismi IL6, IL12B e IL23R, che influenzano lo sviluppo delle cellule Th17.

È stata confermato il ruolo di HLA-Cw6 nel predire la risposta alla terapia con ustekinumab: i portatori di tale allele presentano risposta più veloce e duratura rispetto ai pazienti HLA-Cw6 negativi.

Lo studio ha inoltre analizzato due SNP sul gene IL12B, che influenzano la sintesi di p40 della IL23 quando tali polimorfismi sono presenti negli aplotipi AA/GG, ed esaminato due variazioni sul recettore di IL23 (IL23R) che influenzano la predisposizione alla psoriasi.

I risultati hanno evidenziato che la presenza del genotipo GG sul SNP rs6887695 di IL12B e l’assenza del genotipo AA sul SNP rs3212227 di IL12B aumentano significativamente la probabilità di successo terapeutico su pazienti portatori dell’allele HLA-Cw6, identificando i polimorfismi di IL12B come nuovi potenziali marker predittivi per la terapia della psoriasi con farmaci biologici.

Bibliografia

Galluzzo M, Boca AN, Botti E, Potenza C, Malara G, Malagoli P, Vesa S, Chimenti S, Buzoianu AD, Talamonti M, Costanzo A.  IL12B (p40) Gene Polymorphisms Contribute to Ustekinumab Response Prediction in Psoriasis. Dermatology: 2016;232(2):230-6. doi: 10.1159/000441719. Epub 2015 Dec 18.

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