Come un singolo gene difettoso può portare al lupus

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Figure 1: Lack of Ets1 gene leads to SLE. (Left) IBS/POSTECH researchers discovered that the deletion of the Ets1 gene in certain immune cells (gray) leads to increased expression of T follicular helper type 2 (Tfh2) genes (Bcl6, CXCR5, IL4ra). (Middle) This leads to expansion of the Tfh2 cells population (green). In secondary lymphoid organs, such as lymph nodes and the spleen, Tfh2 interacts and activates antibody-producing cells (B cells, in blue). Once activated, B cells mature into autoantibody secreting plasma cells (PC). (Right) Autoantibodies attack organs, such as the skin and kidney, causing medical complications, such as malar rash and nephritis. An increase in Tfh2 cells is correlated with an increase in disease severity and autoantibodies levels. Interestingly, the IBS/POSTECH research team found that blocking IL4 could improve the disease outcome, in particular they observed a reduction in spleen size and in number of autoantibodies-producing cells after treating SLE mice with anti-IL4. (Adapted from Kim CJ et al, Immunity, 2018)

Un gruppo di ricerca coreano ha scoperto il ruolo di un gene chiave coinvolto nel lupus eritematoso sistemico (LES). Sarebbero i difetti del gene Ets1 nei topi e nell’uomo a essere collegati ad alcune anomalie immunitarie proprie del LES e ciò ha permesso di trovare un potenziale candidato terapeutico.

Il LES è una malattia autoimmune, cronica, in cui il sistema immunitario utilizza autoanticorpi per attaccare erroneamente diversi organi e tessuti sani, come pelle, reni, articolazioni e vasi sanguigni. I fattori genetici influenzano fortemente lo sviluppo del lupus: oltre 60 geni sono stati finora associati a questa malattia, ma il loro ruolo non è stato ancora completamente definito. Nello studio, i ricercatori coreani si sono concentrati sul gene Ets1, uno dei quattro principali geni associati al lupus nelle popolazioni asiatiche.

«Molti malati di LES presentano mutazioni in Ets1, ma il motivo per cui un Ets1 difettoso è collegato all’autoimmunità non è noto. Volevamo risolvere questo mistero» spiega uno dei ricercatori, Sin-Hyeog IM.

Nel tentativo di capire come tale gene è legato al LES, il team di ricerca lo ha rimosso dalle principali cellule immunitarie nei topi. Hanno così scoperto che privare le cellule T CD4+ di Ets1 era sufficiente per indurre lo sviluppo di un’autoimmunità simile al LES. Dopo un’ulteriore valutazione, il team ha scoperto che Ets1 è coinvolto nel controllo dell’espansione di una nuova classe di cellule immunitarie, note come cellule T helper follicolari di tipo 2 (Tfh2).

Vi è correlazione tra l’aumento di Tfh2 e la produzione di autoanticorpi: le cellule Tfh2 interagiscono con le cellule produttrici di anticorpi (cellule B) nei linfonodi e nella milza, inducendole a produrre autoanticorpi. Pertanto, mantenere queste cellule Tfh2 sotto stretto controllo è fondamentale per deviare l’autoimmunità. Gli scienziati hanno scoperto che Ets1 funziona come un gate di restrizione che ferma l’espressione dei geni chiave di Tfh2, bloccando così l’espansione di Tfh2. Pertanto, quando Ets1 è assente o mutato, come nel LES, le cellule Tfh2 sono libere di espandersi, portando alla produzione di autoanticorpi. I ricercatori hanno osservato questo fenomeno nel LES umano e murino.

Sorprendentemente, il team di ricerca potrebbe anche mitigare alcuni effetti del LES bloccando un componente chiave della via di produzione degli autoanticorpi noto come IL4. Dopo aver trattato topi con anti-IL4, gli scienziati hanno osservato una riduzione della dimensione della milza e del numero di cellule produttrici di autoanticorpi.

Attualmente, non esiste cura per il LES. I farmaci antinfiammatori a base steroidea rappresentano la principale scelta terapeutica e, sebbene allevino i sintomi acuti, arrecano gravi effetti collaterali. Si stanno studiando anche altri farmaci in grado di bloccare l’attivazione delle cellule B, ma le indagini cliniche sottolineano la necessità di strategie alternative.

Bibliografia

Chan Johng Kim, Choong-Gu Lee, Ju-Yang Jung, Ambarnil Ghosh, Syed Nurul Hasan, Sung-Min Hwang, Hyeji Kang, Changhon Lee, Gi-Cheon Kim, Dipayan Rudra, Chang-Hee Suh, Sin-Hyeog Im. Immunity (2018). DOI: 10.1016/j.immuni.2018.10.012

 

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