Disturbo multisistemico con coinvolgimento cardiovascolare, facciale, cutaneo e muscoloscheletrico

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Questo studio mirava a descrivere un disturbo multisistemico caratterizzato da anomalie cardiovascolari, facciali, muscoloscheletriche e cutanee causate da varianti eterozigoti di perdita di funzione in TAB2 .

Gli individui affetti sono stati analizzati mediante tecnologie di nuova generazione e array genomici. Il presunto effetto di perdita di funzione delle varianti identificate è stato valutato mediante saggio della luciferasi in cellule che esprimono transitoriamente alleli TAB2 deleteri. Nei fibroblasti dei pazienti disponibili, la patogenicità delle varianti è stata ulteriormente esplorata mediante saggi di differenziazione di immunoblot e osteoblasti. Il profilo trascrittomico dei fibroblasti è stato studiato mediante sequenziamento dell’RNA.

Lo studio

Un totale di 11 individui di 8 famiglie erano eterozigote per una nuova variante TAB2. In totale, si prevedeva che 7 varianti fossero alleli nulli e 1 fosse un cambiamento missenso. Un ulteriore soggetto era eterozigote per una microdelezione di 52 kb che coinvolgeva gli esoni TAB2 da 1 a 3. Il test della luciferasi indicava una ridotta attivazione trascrizionale mediata dalla segnalazione NF-κB per tutte le varianti puntiformi. L’analisi immunoblot ha mostrato una riduzione della fosforilazione di TAK1 mentre la differenziazione degli osteoblasti era compromessa. L’analisi trascrittomica ha identificato la deregolazione di molteplici percorsi pleiotropici, come le reti di segnalazione TGFβ- , Ras- MAPK- e Wnt .

Conclusioni

I dati emersi dallo studio hanno definito un nuovo disturbo associato a perdita di funzione o, più raramente, alleli ipomorfi in una regione di linker ristretta di TAB2 . Le manifestazioni pleiotropiche in questo disturbo ricapitolano in parte la sindrome da microdelezione 6q25.1 ( TAB2 ) e meritano la definizione di sindrome cardio-facciale-cutanea-articolare.

Lucia Micale, Silvia Morlino, Annalucia Carbone, Bert Callewaert, Marianne Rohrbach, Marco Castori; 1 febbraio 2022;24,2, p439-453; doi.org/10.1016/j.gim.2021.10.009