Articolo recensito: New Treatments for Psoriasis: An Update on a Therapeutic Frontier. Cutis. 2023 Feb;111(2):101-104.
Autori: Del Toro NP, Wu JJ, Han G.
Take-home message
La revisione qui presentata ha ripercorso i meccanismi e i dati disponibili delle nuove terapie per il trattamento della psoriasi e delle molecole attualmente in studio e che potrebbero avere un impatto notevole sulla modalità di trattamento futuro.
Infatti, il panorama dei trattamenti per la psoriasi ha subito rapidi cambiamenti nell’ultimo decennio, con l’introduzione nel solo ultimo anno di quattro nuove molecole: tapinarof, roflumilast, deucravacitinib e spesolimab.
Nel dettaglio:
• roflumilast e tapinarof sono due nuovi trattamenti topici non steroidei sicuri per l’uso regolare a lungo termine su tutte le aree colpite della pelle in pazienti adulti affetti da psoriasi a placche;
• deucravacitinib ha dimostrato un profilo di sicurezza favorevole e livelli di efficacia maggiori rispetto ad altri farmaci orali disponibili per la psoriasi a placche;
• la doppia inibizione di IL-17A e IL-17F data da bimekizumab fornisce risposte rapide e maggiori benefici clinici per i pazienti con psoriasi a placche da moderata a grave rispetto all’inibizione della sola IL-17A;
• spesolimab è un trattamento efficace per i pazienti affetti da psoriasi pustolosa generalizzata.
A questi si aggiungono diverse altre nuove opzioni terapeutiche attualmente in fase di sviluppo, con modalità di somministrazione e meccanismi d’azione innovativi, che andranno ad ampliare in modo significativo lo spettro delle scelte terapeutiche disponibili nel prossimo futuro.
Introduzione e scopo
L’ultimo decennio ha visto importanti novità nell’ambito del trattamento della psoriasi, con l’ingresso sul mercato di quattro nuove molecole: tapinarof, roflumilast, deucravacitinib, e spesolimab. Inoltre, diversi altri nuovi farmaci sono attualmente in fase di studio.
Obiettivo del lavoro qui presentato è stato quello di ripercorre i dati a supporto dell’efficacia e della sicurezza delle nuove opzioni terapeutiche già disponibili sul mercato o che potrebbero esserlo in un prossimo futuro.
Risultati e discussione
Trattamenti topici
Tapinarof. Il tapinarof è un nuovo agente antinfiammatorio a piccola molecola per il trattamento della psoriasi a placche che modula il recettore degli idrocarburi arilici (AhR). Somministrato per via topica, lega il recettore AhR, lo attiva e induce un meccanismo a cascata che sopprime l’espressione delle cellule TH17 e TH22, aumenta l’espressione proteica della barriera cutanea e riduce lo stress ossidativo epidermico. Due trial di fase 3 (N=1025) hanno valutato l’efficacia e la sicurezza dell’applicazione della crema tapinarof 1% una volta al giorno in pazienti affetti da psoriasi a placche. In particolare, rispetto al basale, alla settimana 12, dal 36,1% al 47,6% dei pazienti trattati con tapinarof crema aveva raggiunto PASI75, rispetto al 6,9%-10,2% avuto nel gruppo con solo veicolo.
In uno studio di estensione a lungo termine, è stato osservato un effetto remissivo sostanziale di almeno 4 mesi senza terapia con tapinarof nei pazienti che avevano raggiunto la clearance completa (PGA=0). Tuttavia, l’uso di tapinarof crema è stato associato a follicolite nel 23.5% dei pazienti che ne avevano fatto uso.
Roflumilast. Il roflumilast per uso topico è un inibitore selettivo e molto potente della fosfodiesterasi 4 (PDE4), un enzima intracellulare coinvolto nella regolazione della proliferazione cellulare, della differenziazione e della risposta immunitaria. In particolare, questo farmaco ha una maggiore affinità per la PDE-4 rispetto ad altre molecole studiate in passato e con meccanismo d’azione analogo (crisaborolo e apremilast). L’efficacia e la sicurezza di roflumilast per il trattamento della psoriasi a placche sono state valutate nel corso di due studi di fase 3 (N=881). In particolare, si è osservato che alla settimana 8, i pazienti trattati con roflumilast avevano ottenuto un valore di IGA 0/1 nel 37,5%-42,4% dei casi, rispetto al 6,1%-6,9% dei pazienti trattati con il solo veicolo. IGA 0/1 nella psoriasi inversa è stato osservato nel 68,1%-71,2% dei pazienti trattati con roflumilast crema rispetto al 13,8%-18,5% dei pazienti trattati con il solo veicolo. Al follow-up a 8 settimane, dal 39,0% al 41,6% dei pazienti trattati con roflumilast aveva raggiunto PASI 75 contro il 5,3%-7,6% dei pazienti trattati con solo veicolo. In merito alla sicurezza, sono state segnalate poche reazioni di prurito, di bruciore o di reazioni al sito di applicazione, e alcuni rari casi di eventi avversi gastrointestinali (<4%).
Terapia orale
Deucravacitinib. Deucravacitinib è un inibitore orale, selettivo, allosterico della tirosina chinasi 2 (TYK2) in grado di inibire la segnalazione dell’interleuchina (IL)-23, della IL-12 e dell’interferone di tipo 1 (IFN), citochine chiave coinvolte nella patogenesi di molteplici malattie immunomediate, tra cui la psoriasi. Sono stati condotti due trials di fase 3 (N=1686) per confrontare l’efficacia e la sicurezza del deucravacitinib vs. placebo e apremilast, in adulti affetti da psoriasi a placche da moderata a severa. Nel corso di questi studi si è osservato che, alla settimana 16, il 53,0%-58,4% dei pazienti trattati con deucravacitinib otteneva una PASI 75, rispetto al 35,1-39,8% dei pazienti trattati con apremilast. Alla settimana 16 di follow up un sPGA 0/1 è stato osservato nel 49,5-53,6% dei pazienti trattati con deucravacitinib e nel 32.1-.33.9% dei pazienti trattati con apremilast. Gli eventi avversi più frequenti associati all’utilizzo di deucravacitinib sono stati nasofaringite e infezioni al tratto respiratorio superiore, mentre nel gruppo con apremilast sono stati osservati maggiormente cefalea, diarrea e nausea. Inoltre, uno studio di estensione a lungo termine ha dimostrato che deucravacitinib è sicuro ed efficace anche dopo 2 anni di terapia.
Altri inibitori di TYK2 in sviluppo
VTX958 e NDI-034858/ PF-06826647. Attualmente sono in fase di sviluppo nuovi inibitori allosterici orali di TYK2 – VTX958 e NDI-034858 – e l’inibitore competitivo di TYK2 PF-06826647. Teoricamente, questi nuovi inibitori allosterici possiedono proprietà strutturali uniche che potrebbero portare a migliorare i profili di efficacia e sicurezza rispetto ad altri inibitori di TYK2, come deucravacitinib, così come anche l’inibitore competitivo PF-06826647, attualmente in studio in fase 2. Queste molecole sono ancora in fase di studio e sono necessari studi a lungo termine con coorti di pazienti ampie e diversificate per valutare adeguatamente l’efficacia e la sicurezza.
EDP1815. EDP1815 è una preparazione orale di un singolo ceppo di Prevotella histicola, in fase di sviluppo per il trattamento di patologie infiammatorie, tra cui la psoriasi. EDP1815 interagisce con le cellule immunitarie intestinali dell’ospite attraverso l’asse dell’intestino tenue (SINTAX) per sopprimere l’infiammazione sistemica attraverso le vie TH1, TH2 e TH17. Tramite tale meccanismo vengono quindi innescati diversi effetti immunomodulatori senza un assorbimento sistemico, la colonizzazione del colon o modifiche del microbioma intestinale. Sulla base dei risultati emersi nel corso di uno studio di fase 2, questa molecola potrebbe essere un interessante trattamento aggiuntivo ad altri farmaci in pazienti affetti da psoriasi grave, o come parte di un approccio terapeutico per i pazienti con psoriasi più lieve.
Farmaci biologici
Bimekizumab. Bimekizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 che inibisce selettivamente IL-17A e IL-17F. Infatti, precedenti studi clinici di fase 3 hanno dimostrato che questo farmaco porta ad un miglioramento rapido e duraturo delle lesioni tipiche della psoriasi rispetto al placebo. Inoltre, tre studi di fase 3 – BE VIVID (N=567), BE SURE (N=478) e BE RADIANT (N=743) – hanno valutato l’efficacia e la sicurezza di bimekizumab rispettivamente vs. ustekinumab (inibitore di IL-12/IL-23), adalimumab (inibitore del fattore di necrosi tumorale) e secukinumab (inibitore selettivo dell’IL-17A). Dai risultati ottenuti si può ritenere che l’inibizione contemporanea di IL17A e IL17F potrebbe portare ad un migliore beneficio clinico. Tuttavia, a causa del suo meccanismo d’azione, bimekizumab può portare ad una maggior incidenza di candidosi orali e, inoltre, sono stati osservati casi di nasofaringite e infezioni del tratto respiratorio superiore.
Spesolimab. Spesolimab è un anticorpo monoclonale umanizzato che ha per target il recettore dell’interleuchina 36 (IL-36), indicato per il trattamento della psoriasi pustolosa generalizzata, rara malattia della cute. Attualmente, sono in corso due studi di fase 3 in aperto, NCT05200247 e NCT05239039, per determinare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di questa molecola in pazienti con psoriasi pustolosa generalizzata.
Bibliografia:
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- Armstrong AW, Gooderham M, Warren RB, et al. Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 POETYK PSO-1 trial. J Am Acad Dermatol. 2023;88:29-39;
- Gordon KB, Foley P, Krueger JG, et al. Bimekizumab efficacy and safety in moderate to severe plaque psoriasis (BE READY): a multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised withdrawal phase 3 trial. Lancet. 2021;397:475-486;
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- Bachelez H, Choon SE, Marrakchi S, et al. Trial of spesolimab for generalized pustular psoriasis. N Engl J Med. 2021;385:2431-2440.
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